中文网站 
Nat Med |In multi-omics-oanpak foar it yn kaart bringen fan it yntegreare tumor-, ymmún- en mikrobiaal lânskip fan kolorektale kanker ûntbleatet de ynteraksje fan it mikrobiom mei it ymmúnsysteem
Hoewol biomarkers foar primêre kolonkanker yn 'e ôfrûne jierren wiidweidich ûndersocht binne, fertrouwe hjoeddeistige klinyske rjochtlinen allinich op staging fan tumor-lymfeknoop-metastase en deteksje fan DNA-mismatch-reparaasje (MMR) defekten of mikrosatellite-ynstabiliteit (MSI) (njonken standert patology-testen) ) om behanneling oanbefellings te bepalen.Undersikers hawwe in tekoart oan assosjaasje opmurken tusken geneekspresje-basearre ymmúnreaksjes, mikrobiele profilen, en tumorstroma yn 'e Cancer Genome Atlas (TCGA) kolorektale kankerkohort en it oerlibjen fan pasjinten.
As ûndersyk hat foarútgong, binne rapportearre kwantitative skaaimerken fan primêre kolorektale kanker, ynklusyf kanker sellulêre, ymmúnsteurnissen, stromale, of mikrobiële aard fan 'e kanker, signifikant korrelearje mei klinyske útkomsten, mar d'r is noch altyd beheind begryp fan hoe't har ynteraksjes ynfloed op pasjintresultaten .
Om de relaasje tusken fenotypyske kompleksiteit en útkomst te dissectearjen, hat in team fan ûndersikers fan it Sidra Institute of Medical Research yn Katar koartlyn in yntegreare skoare (mICRoScore) ûntwikkele en falidearre dy't in groep pasjinten identifisearret mei goede oerlibbingssifers troch mikrobiome-kenmerken en ymmúnôfwizing te kombinearjen. konstanten (ICR).It team hat in wiidweidige genomyske analyse útfierd fan farske beferzen samples fan 348 pasjinten mei primêre kolorektale kanker, ynklusyf RNA-sekwinsje fan tumors en oerienkommend sûn kolorektaal weefsel, folsleine eksome-sekwinsje, djippe T-cell-receptor en 16S-bakteariële rRNA-gen-sekwinsje, oanfolle troch hiele tumor genome-sekwinsje om it mikrobiom fierder te karakterisearjen.De stúdzje waard publisearre yn Nature Medicine as "In yntegreare tumor-, ymmún- en mikrobiomatlas fan kolonkanker".
Artikel publisearre yn Nature Medicine
AC-ICAM Oersjoch
Undersikers brûkten in ortogonaal genomysk platfoarm om farske beferzen tumormonsters te analysearjen en oerienkomme mei neistlizzend sûn kolonweefsel (tumor-normale pearen) fan pasjinten mei in histologyske diagnoaze fan kolonkanker sûnder systemyske terapy.Op grûn fan folsleine-eksome-sekwinsje (WES), RNA-seq gegevenskwaliteitskontrôle, en screening fan ynklúzjekritearia, waarden genomyske gegevens fan 348-pasjinten bewarre en brûkt foar streamôfwerts analyse mei in mediaan follow-up fan 4.6 jier.It ûndersyksteam neamde dizze boarne Sidra-LUMC AC-ICAM: In kaart en gids foar ynteraksjes mei ymmúnkanker-mikrobiom (figuer 1).
Molekulêre klassifikaasje mei ICR
It fêstlizzen fan in modulêre set fan ymmúngenetyske markers foar trochgeande kanker-immunosurveillance, neamd de immune konstante fan ôfwizing (ICR), optimalisearre it ûndersyksteam de ICR troch it te kondinsearjen yn in paniel fan 20 genen dat ferskate kankersoarten beslacht, ynklusyf melanoma, blaaskanker, en boarstkanker.ICR is ek ferbûn mei immunotherapy-antwurd yn in ferskaat oan kankersoarten, ynklusyf boarstkanker.
Earst validearren de ûndersikers de ICR-hântekening fan 'e AC-ICAM-kohort, mei in ICR-gen-basearre ko-klassifikaasje-oanpak om de kohort te klassifisearjen yn trije klusters / ymmúnsubtypen: hege ICR (hot tumors), medium ICR en lege ICR (kâld) tumors) (figuer 1b).Ûndersikers karakterisearre de immune oanstriid ferbûn mei konsensus molekulêre subtypes (CMS), in transkriptoom-basearre klassifikaasje fan kolon kanker.de CMS kategoryen opnommen CMS1 / immun, CMS2 / kanonike, CMS3 / metabolic en CMS4 / mesenchymal.Analyse die bliken dat ICR-skoares negatyf korrelearre wiene mei bepaalde kankerselpaaden yn alle CMS-subtypen, en positive korrelaasjes mei immunosuppressive en stromale-relatearre paden waarden allinich yn CMS4-tumors waarnommen.
Yn alle CMS wie de oerfloed fan natuerlike killer (NK) sellen en T-sel subsets it heechst yn ICR hege ymmún subtypen, mei gruttere fariabiliteit yn oare leukocyte subsets (figuer 1c).ICR ymmún subtypen hiene ferskillende OS en PFS, mei in progressive ferheging yn ICR fan leech nei heech (figuer 1d), validearjen fan de prognostyske rol fan ICR yn kolorektale kanker.
figuer 1. AC-ICAM stúdzje design, immun-relatearre gene hântekening, immune en molekulêre subtypes en oerlibjen.
ICR vangt tumor-ferrike, klonaal fersterke T-sellen
Allinich in minderheid fan T-sellen dy't tumorweefsel infiltrearje is rapportearre spesifyk te wêzen foar tumorantigenen (minder dan 10%).Dêrom wurdt de mearderheid fan intra-tumor T-sellen oantsjutten as bystander T-sellen (bystander T-sellen).De sterkste korrelaasje mei it oantal konvinsjonele T-sellen mei produktive TCR's waard waarnommen yn stromale sel en leukocyte subpopulaasjes (ûntdutsen troch RNA-seq), dy't kinne wurde brûkt om T-sel subpopulaasjes te skatten (figuer 2a).Yn 'e ICR-klusters (algemiene en CMS-klassifikaasje) waard de heechste klonaliteit fan immune SEQ TCR's waarnommen yn' e ICR-hege en CMS subtype CMS1 / ymmúngroepen (figuer 2c), mei it heechste oanpart fan ICR-hege tumors.Mei it brûken fan it hiele transkriptoom (18,270-genen), wiene seis ICR-genen (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, en CXCL10) ûnder de top tsien genen dy't posityf assosjearre binne mei TCR-immune SEQ-klonaliteit (figuer 2d).ImmunoSEQ TCR-klonaliteit korrelearre sterker mei de measte ICR-genen dan de korrelaasjes waarnommen mei tumor-responsive CD8+ markers (figuer 2f en 2g).As konklúzje suggerearret de boppesteande analyse dat de ICR-hântekening de oanwêzigens fan tumor-ferrike, klonaal fersterke T-sellen fanget en de prognostyske gefolgen dêrfan kin ferklearje.
Figure 2. TCR-metriken en korrelaasje mei immune-relatearre genen, immune en molekulêre subtypen.
Mikrobiom-komposysje yn sûne en kolonkankerweefsels
De ûndersikers hawwe 16S rRNA-sekwinsje útfierd mei DNA ekstrahearre út oerienkommende tumor en sûn kolonweefsel fan 246 pasjinten (figuer 3a).Foar falidaasje analysearren de ûndersikers ek 16S rRNA-gen-sekwinsjegegevens fan in ekstra 42 tumormonsters dy't net oerienkomme mei normaal DNA beskikber foar analyse.Earst fergelike de ûndersikers de relative oerfloed fan flora tusken oerienkommende tumors en sûn kolonweefsel.Clostridium perfringens waard signifikant ferhege yn 'e tumors yn ferliking mei de sûne samples (figuer 3a-3d).D'r wie gjin signifikant ferskil yn alfa-ferskaat (ferskaat en oerfloed fan soarten yn ien stekproef) tusken tumor en sûne samples, en in beskieden reduksje yn mikrobieel ferskaat waard waarnommen yn ICR-hege tumors relatyf oan ICR-lege tumors.
Om klinysk relevante assosjaasjes te detektearjen tusken mikrobiale profilen en klinyske resultaten, wiene de ûndersikers fan doel om 16S rRNA-gen-sekwinsjegegevens te brûken om mikrobiomfunksjes te identifisearjen dy't it oerlibjen foarsizze.By AC-ICAM246 rûnen de ûndersikers in OS Cox-regressionmodel dat 41-funksjes selektearre mei net-nul-koëffisjinten (ferbûn mei differinsjaal mortaliteitsrisiko), neamd MBR-klassifikaasjes (figuer 3f).
Yn dizze trainingskohort (ICAM246) wie in lege MBR-skoare (MBR<0, leech MBR) assosjearre mei in signifikant leger risiko op dea (85%).Undersikers befêstige de assosjaasje tusken leech MBR (risiko) en langere OS yn twa ûnôfhinklik validearre kohorten (ICAM42 en TCGA-COAD).(Figure 3) De stúdzje toande in sterke korrelaasje tusken endogastric cocci en MBR-skoares, dy't ferlykber wiene yn tumor en sûn kolonweefsel.
Figure 3. Mikrobiom yn tumor en sûne weefsels en de relaasje mei ICR en pasjint oerlibjen.
Konklúzje
De multi-omics oanpak brûkt yn dizze stúdzje makket yngeande detectie en analyze fan 'e molekulêre hantekening fan' e ymmúnreaksje yn kolorektale kanker mooglik en ûntbleatet de ynteraksje tusken it mikrobiom en it ymmúnsysteem.Djippe TCR-sekwinsje fan tumor en sûne weefsels die bliken dat it prognostyske effekt fan ICR kin wêze troch syn fermogen om tumor-ferrike en mooglik tumorantigen-spesifike T-sel-klonen te fangen.
Troch it analysearjen fan tumormikrobiom-komposysje mei 16S rRNA-gen-sequencing yn AC-ICAM-samples, identifisearre it team in mikrobiom-hântekening (MBR-risiko-score) mei sterke prognostyske wearde.Hoewol dizze hantekening is ôflaat fan tumormonsters, wie d'r in sterke korrelaasje tusken sûne kolorektum en tumor MBR risiko-score, wat suggerearret dat dizze hantekening de gearstalling fan 'e darmmikrobiom fan pasjinten kin fange.Troch de ICR- en MBR-skoares te kombinearjen, wie it mooglik om in multi-omyske studintbiomarker te identifisearjen en te falidearjen dy't it oerlibjen foarsizze yn pasjinten mei kolonkanker.De multi-omyske dataset fan 'e stúdzje biedt in boarne om darmkankerbiology better te begripen en helpt te ûntdekken fan personaliseare terapeutyske oanpakken.
Post tiid: Jun-15-2023