中文网站
Nat Med | In multi-omika-oanpak foar it yn kaart bringen fan it yntegreare tumor-, ymmún- en mikrobiële lânskip fan kolorektale kanker lit de ynteraksje fan it mikrobioom mei it ymmúnsysteem sjen
Hoewol biomarkers foar primêre darmkanker de lêste jierren wiidweidich bestudearre binne, fertrouwe de hjoeddeistige klinyske rjochtlinen allinich op stadiëring fan tumor-lymfeklier-metastase en deteksje fan DNA-mismatch-reparaasje (MMR)-defekten of mikrosatelliet-ynstabiliteit (MSI) (neist standert patologytests) om behannelingoanbefellings te bepalen. Undersykers hawwe in gebrek oan assosjaasje opmurken tusken op genekspresje basearre ymmúnreaksjes, mikrobiële profilen en tumorstroma yn 'e Cancer Genome Atlas (TCGA) kolorektale kankerkohort en pasjintoerlibjen.
Mei it foarútgong fan it ûndersyk binne kwantitative skaaimerken fan primêre kolorektale kanker, ynklusyf de sellulêre, ymmún-, stromale of mikrobiële aard fan 'e kanker, rapportearre as signifikant korrelearje mei klinyske útkomsten, mar d'r is noch beheind begryp fan hoe't har ynteraksjes ynfloed hawwe op 'e útkomsten fan pasjinten.
Om de relaasje tusken fenotypyske kompleksiteit en útkomst te ûntleden, hat in team fan ûndersikers fan it Sidra Institute of Medical Research yn Katar koartlyn in yntegreare skoare (mICRoScore) ûntwikkele en validearre dy't in groep pasjinten mei goede oerlibjenssifers identifisearret troch it kombinearjen fan mikrobioomkarakteristiken en ymmúnôfwizingskonstanten (ICR). It team fierde in wiidweidige genomyske analyze út fan farske beferzen samples fan 348 pasjinten mei primêre kolorektale kanker, ynklusyf RNA-sekwinsjearring fan tumors en oerienkommen sûn kolorektaal weefsel, folsleine eksoomsekwinsjearring, djippe T-selreseptor en 16S baktearjele rRNA-gensekwinsjearring, oanfolle mei folsleine tumorgenoomsekwinsjearring om it mikrobioom fierder te karakterisearjen. De stúdzje waard publisearre yn Nature Medicine as "In yntegreare tumor-, ymmún- en mikrobioomatlas fan darmkanker".
Artikel publisearre yn Nature Medicine
AC-ICAM Oersjoch
Undersykers brûkten in ortogonaal genomysk platfoarm om farske beferzen tumormonsters te analysearjen en oanbuorjend sûn kolonweefsel (tumor-normale pearen) te fergelykjen fan pasjinten mei in histologyske diagnoaze fan kolonkanker sûnder systemyske terapy. Op basis fan folsleine-eksoomsekwinsjearring (WES), kwaliteitskontrôle fan RNA-seq-gegevens en screening mei ynklúzjekritearia waarden genomyske gegevens fan 348 pasjinten bewarre en brûkt foar downstream-analyze mei in mediane follow-up fan 4,6 jier. It ûndersyksteam neamde dizze boarne Sidra-LUMC AC-ICAM: In kaart en hantlieding foar ymmún-kanker-mikrobioomynteraksjes (Ofbylding 1).
Molekulêre klassifikaasje mei help fan ICR
Troch in modulêre set fan ymmúngenetyske markers te fêstlizzen foar trochgeande kanker-immunosuffeilânsje, neamd de ymmúnkonstante fan ôfwizing (ICR), optimalisearre it ûndersyksteam de ICR troch it te kondinsearjen ta in paniel fan 20 genen dat ferskate kankertypen beslacht, ynklusyf melanoma, blaaskanker en boarstkanker. ICR is ek assosjeare mei immunoterapy-reaksje yn in ferskaat oan kankertypen, ynklusyf boarstkanker.
Earst validearren de ûndersikers de ICR-hântekening fan 'e AC-ICAM-kohort, mei in ICR-gen-basearre ko-klassifikaasje-oanpak om de kohort te klassifisearjen yn trije klusters/ymmúnsubtypen: hege ICR (waarme tumors), middelgrutte ICR en lege ICR (kâlde tumors) (Ofbylding 1b). Undersykers karakterisearren de ymmúnoanlis dy't assosjeare wurdt mei konsensus molekulêre subtypen (CMS), in transkriptoom-basearre klassifikaasje fan darmkanker. De CMS-kategoryen omfette CMS1/ymmún, CMS2/kanonyk, CMS3/metabolysk en CMS4/mesenchymaal. Analyse liet sjen dat ICR-skoares negatyf korrelearren mei bepaalde kankerselpaden yn alle CMS-subtypen, en positive korrelaasjes mei ymmúnsuppressive en stromale-relatearre paden waarden allinich waarnommen yn CMS4-tumors.
Yn alle CMS wie de oerfloed fan natuerlike killer (NK) sel en T-sel subsets it heechst yn ICR hege ymmúnsubtypen, mei gruttere fariaasje yn oare leukocyte subsets (Ofbylding 1c). ICR ymmúnsubtypen hienen ferskillende OS en PFS, mei in progressive tanimming fan ICR fan leech nei heech (Ofbylding 1d), wat de prognostische rol fan ICR yn kolorektale kanker validearret.
Figuer 1. AC-ICAM-stúdzjeûntwerp, ymmún-relatearre genhântekening, ymmún- en molekulêre subtypen en oerlibjen.
ICR fangt tumor-ferrike, klonaal amplifisearre T-sellen
Mar in minderheid fan T-sellen dy't tumorweefsel infiltrearje, binne rapportearre as spesifyk foar tumorantigenen (minder as 10%). Dêrom wurde de mearderheid fan intra-tumor T-sellen oantsjut as bystander T-sellen (bystander T-sellen). De sterkste korrelaasje mei it oantal konvinsjonele T-sellen mei produktive TCR's waard waarnommen yn stromale sel- en leukocyt-subpopulaasjes (detektearre troch RNA-seq), dy't brûkt wurde kinne om T-selsubpopulaasjes te skatten (figuer 2a). Yn 'e ICR-klusters (algemiene en CMS-klassifikaasje) waard de heechste klonaliteit fan ymmún SEQ TCR's waarnommen yn 'e ICR-hege en CMS-subtype CMS1/ymmúngroepen (figuer 2c), mei it heechste oandiel fan ICR-hege tumors. Mei it brûken fan it heule transkriptoom (18.270 genen) wiene seis ICR-genen (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, en CXCL10) ûnder de top tsien genen dy't posityf assosjeare waarden mei TCR-ymmún SEQ-klonaliteit (figuer 2d). ImmunoSEQ TCR-klonaliteit korrelearre sterker mei de measte ICR-genen as de korrelaasjes dy't waarnommen binne mei tumor-responsive CD8+ markers (Ofbylding 2f en 2g). Konklúzjend suggerearret de boppesteande analyze dat de ICR-hântekening de oanwêzigens fan tumor-ferrike, klonaal amplifisearre T-sellen fêstleit en de prognostische ymplikaasjes dêrfan kin ferklearje.
Figuer 2. TCR-metriken en korrelaasje mei ymmún-relatearre genen, ymmún- en molekulêre subtypen.
Mikrobioomkomposysje yn sûne en darmkankerweefsels
De ûndersikers fierden 16S rRNA-sekwinsjearring út mei DNA dat ekstrahearre waard út oerienkommende tumor- en sûn kolonweefsel fan 246 pasjinten (figuer 3a). Foar falidaasje analysearren de ûndersikers ek 16S rRNA-gensekwinsjearringsgegevens fan nochris 42 tumormonsters dy't gjin oerienkommend normaal DNA beskikber hiene foar analyze. Earst fergelike de ûndersikers de relative oerfloed fan flora tusken oerienkommende tumors en sûn kolonweefsel. Clostridium perfringens wie signifikant ferhege yn 'e tumors yn ferliking mei de sûne samples (figuer 3a-3d). Der wie gjin signifikant ferskil yn alfa-ferskaat (ferskaat en oerfloed fan soarten yn ien sample) tusken tumor- en sûne samples, en in beskieden fermindering fan mikrobiële ferskaat waard waarnommen yn tumors mei hege ICR yn ferliking mei tumors mei lege ICR.
Om klinysk relevante assosjaasjes tusken mikrobiële profilen en klinyske útkomsten te detektearjen, woene de ûndersikers 16S rRNA-gensekwinsjearringsgegevens brûke om mikrobioomfunksjes te identifisearjen dy't oerlibjen foarsizze. By AC-ICAM246 fierden de ûndersikers in OS Cox-regresjemodel út dat 41 funksjes selektearre mei net-nul koëffisjinten (assosjeare mei differinsjaal mortaliteitsrisiko), neamd MBR-klassifikatoaren (Ofbylding 3f).
Yn dizze trainingskohort (ICAM246) wie in lege MBR-skoare (MBR<0, lege MBR) assosjeare mei in signifikant leger risiko op dea (85%). Undersykers befêstigen de assosjaasje tusken lege MBR (risiko) en ferlingde OS yn twa ûnôfhinklik validearre kohorten (ICAM42 en TCGA-COAD). (Ofbylding 3) De stúdzje liet in sterke korrelaasje sjen tusken endogastryske kokken en MBR-skoares, dy't fergelykber wiene yn tumor- en sûn kolonweefsel.
Figuer 3. Mikrobioom yn tumor- en sûn weefsel en de relaasje mei ICR en pasjintoerlibjen.
Konklúzje
De multi-omics-oanpak dy't yn dizze stúdzje brûkt wurdt, makket in yngeande deteksje en analyze fan 'e molekulêre hantekening fan 'e ymmúnreaksje by kolorektale kanker mooglik en ûntbleatet de ynteraksje tusken it mikrobioom en it ymmúnsysteem. Djippe TCR-sekwinsjearring fan tumor- en sûne weefsels liet sjen dat it prognostische effekt fan ICR mooglik te tankjen is oan syn fermogen om tumor-ferrike en mooglik tumor-antigeen-spesifike T-selklonen te fangen.
Troch it analysearjen fan 'e gearstalling fan it tumor-mikrobioom mei help fan 16S rRNA-gensekwinsjearring yn AC-ICAM-samples, identifisearre it team in mikrobioomhântekening (MBR-risikoskoare) mei in sterke prognostische wearde. Hoewol dizze hântekening ôflaat wie fan tumorsamples, wie der in sterke korrelaasje tusken in sûn kolorektum en de tumor-MBR-risikoskoare, wat suggerearret dat dizze hântekening de gearstalling fan it darm-mikrobioom fan pasjinten kin fêstlizze. Troch de ICR- en MBR-skoares te kombinearjen wie it mooglik om in multi-omyske studintebiomarker te identifisearjen en te falidearjen dy't de oerlibjenstiid foarseit by pasjinten mei darmkanker. De multi-omyske dataset fan 'e stúdzje biedt in boarne om de biology fan darmkanker better te begripen en te helpen by it ûntdekken fan personaliseare terapeutyske oanpakken.
Pleatsingstiid: 15 juny 2023
Privacyynstellingen