Trochbraak prospektive stúdzje: PCR-basearre bloed ctDNA-metylaasjetechnology iepenet in nij tiidrek fan MRD-tafersjoch foar kolorektale kanker

Koartlyn publisearre JAMA Oncology (IF 33.012) in wichtich ûndersyksresultaat [1] fan it team fan prof. Cai Guo-ring fan it Cancer Hospital fan 'e Universiteit fan Fudan en prof. Wang Jing fan it Renji Hospital fan 'e Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, yn gearwurking mei KUNYUAN BIOLOGY: "Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation and Risk Stratification)". Dizze stúdzje is de earste multicenterstúdzje yn 'e wrâld dy't PCR-basearre bloed ctDNA multigen methylaasjetechnology tapast foar it foarsizzen en monitoren fan weromkommen fan kolorektale kanker, wêrtroch in kosteneffektiver technyske paad en oplossing levere wurdt yn ferliking mei besteande MRD-deteksjetechnologymetoaden, dy't nei ferwachting it klinysk gebrûk fan it foarsizzen en monitoren fan weromkommen fan kolorektale kanker sterk sil ferbetterje, en it oerlibjen en de kwaliteit fan libben fan pasjinten signifikant sil ferbetterje. De stúdzje waard ek tige goed evaluearre troch it tydskrift en har redakteuren, en waard neamd as in wichtich oanbefellingsartikel yn dizze útjefte, en professor Juan Ruiz-Bañobre út Spanje en professor Ajay Goel út 'e Feriene Steaten waarden útnoege om it te besprekken. De stúdzje waard ek rapportearre troch GenomeWeb, in liedende biomedyske media yn 'e Feriene Steaten.

Kolorektale kanker (CRC) is in faak foarkommende maligne tumor fan it gastrointestinale traktaat yn Sina. Gegevens fan it Ynternasjonaal Agintskip foar Undersyk nei Kanker (IARC) út 2020 litte sjen dat 555.000 nije gefallen yn Sina goed binne foar sawat 1/3 fan 'e wrâld, wêrby't it ynsidinsjetaryf nei it twadde plak fan faak foarkommende kankers yn Sina springt; 286.000 deaden binne goed foar sawat 1/3 fan 'e wrâld, en binne dêrmei de fyfde meast foarkommende oarsaak fan kankerdea yn Sina. De fyfde oarsaak fan dea yn Sina. It is opmerklik dat ûnder de diagnostisearre pasjinten de TNM-stadia I, II, III en IV respektivelik 18,6%, 42,5%, 30,7% en 8,2% binne. Mear as 80% fan 'e pasjinten binne yn 'e middelste en lette stadia, en 44% fan harren hawwe simultane of heterochrone fierútmetastasen nei lever en longen, dy't de oerlibjensperioade serieus beynfloedzje, de sûnens fan ús ynwenners yn gefaar bringe en in swiere sosjale en ekonomyske lêst feroarsaakje. Neffens de statistiken fan it Nasjonaal Kankersintrum is de gemiddelde jierlikse tanimming fan 'e kosten fan behanneling fan kolorektale kanker yn Sina sawat 6,9% oant 9,2%, en de persoanlike sûnensútjeften fan pasjinten binnen ien jier nei de diagnoaze kinne 60% fan it húshâldynkommen útmeitsje. Kankerpasjinten lije oan 'e sykte en steane ek ûnder grutte ekonomyske druk [2].
Njoggentich persint fan 'e laesjes fan kolorektale kanker kinne sjirurgysk fuorthelle wurde, en hoe earder de tumor ûntdutsen wurdt, hoe heger it fiifjierrige oerlibjenssifer nei radikale sjirurgyske reseksje, mar it totale weromkommenssifer nei radikale reseksje is noch altyd sawat 30%. De fiifjierrige oerlibjenssifers fan kolorektale kanker yn 'e Sineeske befolking binne respektivelik 90,1%, 72,6%, 53,8% en 10,4% foar stadia I, II, III en IV.
Minimale residuele sykte (MRD) is in wichtige oarsaak fan tumorweromkomst nei radikale behanneling. Yn 'e lêste jierren is de MRD-deteksjetechnology foar solide tumors rap foarútgong makke, en ferskate swiergewicht observaasje- en yntervinsjestúdzjes hawwe befêstige dat postoperative MRD-status it risiko fan postoperative weromkomst fan kolorektale kanker oanjaan kin. ctDNA-testen hawwe de foardielen dat se net-invasyf, ienfâldich, rap binne, mei hege tagonklikens fan stekproeven en it oerwinnen fan tumorheterogeniteit.
De Amerikaanske NCCN-rjochtlinen foar darmkanker en de Sineeske CSCO-rjochtlinen foar kolorektale kanker stelle beide dat foar it bepalen fan it risiko op weromkommen nei in operaasje en it selektearjen fan adjuvante gemoterapy by darmkanker, ctDNA-testen prognostyske en foarsizzende ynformaasje kin leverje om te helpen by besluten oer adjuvante behanneling foar pasjinten mei stadium II of III darmkanker. De measte besteande stúdzjes rjochtsje har lykwols op ctDNA-mutaasjes basearre op hege-trochput-sekwinsjetechnology (NGS), dy't in kompleks proses, lange trochrintiid en hege kosten hat [3], mei in lyts gebrek oan generalisearberens en lege prevalinsje ûnder kankerpasjinten.
Yn it gefal fan pasjinten mei kolorektale kanker yn stadium III kostet dynamyske ctDNA-monitoring op basis fan NGS oant $10.000 foar ien besite en fereasket in wachttiid fan maksimaal twa wiken. Mei de multigenmetylaasjetest yn dizze stúdzje, ColonAiQ®, kinne pasjinten dynamyske ctDNA-monitoring krije foar in tsiende fan 'e kosten en in rapport krije yn mar twa dagen.
Neffens de 560.000 nije gefallen fan kolorektale kanker yn Sina elk jier, hawwe de klinyske pasjinten benammen mei stadium II-III kolorektale kanker (it oandiel is sawat 70%) in driuwendere fraach nei dynamyske monitoring, dan berikt de merkgrutte fan MRD dynamyske monitoring fan kolorektale kanker miljoenen minsken elk jier.
It kin sjoen wurde dat de ûndersyksresultaten wichtige wittenskiplike en praktyske betsjutting hawwe. Troch grutskalige prospektive klinyske stúdzjes is befestige dat PCR-basearre bloed ctDNA multigenmetylaasjetechnology brûkt wurde kin foar it foarsizzen en monitoren fan weromkommen fan kolorektale kanker mei sawol gefoelichheid, aktualiteit as kosten-effektiviteit, wêrtroch presyzjemedisinen better kinne profitearje fan mear kankerpasjinten. De stúdzje is basearre op ColonAiQ®, in multigenmetylaasjetest foar kolorektale kanker ûntwikkele troch KUNY, waans klinyske tapassingswearde yn iere screening en diagnoaze befestige is troch in sintrale klinyske stúdzje.
Gastroenterology (IF33.88), it top ynternasjonale tydskrift op it mêd fan gastrointestinale sykten yn 2021, rapportearre de multysintra ûndersyksresultaten fan it Zhongshan Sikehûs fan 'e Universiteit fan Fudan, it Kankersikehûs fan 'e Universiteit fan Fudan en oare autoritative medyske ynstellingen yn gearwurking mei KUNYAN Biological, dy't de poerbêste prestaasjes fan ColonAiQ® ChangAiQ® befêstigen yn 'e iere screening en iere diagnoaze fan kolorektale kanker, en yn earste ynstânsje ûndersochten. It ûndersiket ek de potensjele tapassing yn 'e prognoazemonitoring fan kolorektale kanker.

Om de klinyske tapassing fan ctDNA-metylaasje fierder te falidearjen yn risikostratifikaasje, it begelieden fan behannelingbeslissingen en iere weromkomstmonitoring yn stadium I-III kolorektale kanker, omfette it ûndersyksteam 299 pasjinten mei stadium I-III kolorektale kanker dy't radikale sjirurgy ûndergien hawwe en bloedmonsters sammele hawwe by elk follow-uppunt (trije moannen útinoar) binnen ien wike foar de operaasje, ien moanne nei de operaasje, en yn postoperative adjuvante terapy foar dynamyske bloed-ctDNA-testen.
Earst waard fûn dat ctDNA-testen it risiko op weromkommen by pasjinten mei kolorektale kanker betiid foarsizze koene, sawol preoperatyf as betiid postoperatyf. Preoperatyf ctDNA-positive pasjinten hienen in hegere kâns op postoperatyf weromkommen as preoperatyf ctDNA-negative pasjinten (22,0% > 4,7%). Iere postoperatyf ctDNA-testen foarsei noch altyd it risiko op weromkommen: ien moanne nei radikale reseksje hienen ctDNA-positive pasjinten 17,5 kear mear kâns op weromkommen as negative pasjinten; it team fûn ek dat kombineare ctDNA- en CEA-testen de prestaasjes by it opspoaren fan weromkommen wat ferbettere (AUC=0,849), mar it ferskil wie net signifikant yn ferliking mei allinich ctDNA (AUC=0,839)-testen. It ferskil wie net signifikant yn ferliking mei allinich ctDNA (AUC=0,839).
Klinyske stadiering yn kombinaasje mei risikofaktoaren is op it stuit de wichtichste basis foar risikostratifikaasje fan kankerpasjinten, en yn it hjoeddeiske paradigma krijt in grut oantal pasjinten noch altyd in weromkear [4], en d'r is in driuwende needsaak foar bettere stratifikaasje-ark, om't oerbehanneling en ûnderbehanneling neist elkoar besteane yn 'e klinyk. Op basis hjirfan klassifisearre it team pasjinten mei stadium III kolorektale kanker yn ferskate subgroepen basearre op klinyske weromkearrisikobeoardieling (heech risiko (T4/N2) en leech risiko (T1-3N1)) en adjuvante behannelingperioade (3/6 moannen). De analyze fûn dat pasjinten yn 'e heechrisiko-subgroep fan ctDNA-positive pasjinten in legere weromkearpersintaazje hienen as se seis moannen adjuvante terapy krigen; yn 'e leechrisiko-subgroep fan ctDNA-positive pasjinten wie d'r gjin signifikant ferskil tusken de adjuvante behannelingsyklus en pasjintútkomsten; wylst ctDNA-negative pasjinten in signifikant bettere prognose hienen as ctDNA-positive pasjinten en in langere postoperative weromkearfrije perioade (RFS); stadium I en leechrisiko stadium II kolorektale kanker Alle ctDNA-negative pasjinten hienen gjin weromkear binnen twa jier; dêrom wurdt ferwachte dat de yntegraasje fan ctDNA mei klinyske skaaimerken risikostratifikaasje fierder sil optimalisearje en weromkommen better sil foarsizze.

Figuer 1. Plasma ctDNA-analyze by POM1 foar iere deteksje fan weromkommen fan kolorektale kanker
Fierdere resultaten fan dynamyske ctDNA-testen lieten sjen dat it risiko op weromkommen signifikant heger wie by pasjinten mei positive dynamyske ctDNA-testen as by pasjinten mei negative ctDNA tidens de faze fan it kontrolearjen fan sykteweromkommen nei definitive behanneling (nei radikale sjirurgy + adjuvante terapy) (figuer 3ACD), en dat ctDNA oant 20 moannen earder as ôfbylding in tumorweromkommen oanjaan kin (figuer 3B), wat de mooglikheid biedt fan iere deteksje fan sykteweromkommen en tydlike yntervinsje.

Figuer 2. ctDNA-analyze basearre op longitudinale kohort om weromkommen fan kolorektale kanker te detektearjen

"In grut oantal translasjonele medisinenstúdzjes yn kolorektale kanker liede de dissipline, benammen ctDNA-basearre MRD-testen litte in grut potinsjeel sjen om postoperatyf behear fan kolorektale kankerpasjinten te ferbetterjen troch stratifikaasje fan weromkommensrisiko's mooglik te meitsjen, behannelingbeslissingen te begelieden en iere weromkommenmonitoring te kontrolearjen."

It foardiel fan it kiezen fan DNA-metylaasje as in nije MRD-marker boppe mutaasjedeteksje is dat it gjin screening fan tumorweefsels fereasket foar folsleine genoomsekwinsjearring, direkt brûkt wurdt foar bloedûndersiken, en falsk-positive resultaten foarkomt fanwegen it opspoaren fan somatyske mutaasjes dy't ûntsteane út normale weefsels, goedaardige sykten en klonale hematopoëse.
Dizze stúdzje en oare relatearre stúdzjes befêstigje dat MRD-testen op basis fan ctDNA de wichtichste ûnôfhinklike risikofaktor is foar weromkommen fan stadium I-III kolorektale kanker en kin brûkt wurde om behannelingbeslissingen te begelieden, ynklusyf "eskalaasje" en "downgrading" fan adjuvante terapy. MRD is de wichtichste ûnôfhinklike risikofaktor foar weromkommen nei operaasje foar stadium I-III kolorektale kanker.
It fjild fan MRD ûntjout him rap mei in oantal ynnovative, tige gefoelige en spesifike assays basearre op epigenetika (DNA-metylaasje en fragmentomika) en genomika (ultra-djippe rjochte sekwinsjearring of folsleine genoomsekwinsjearring). Wy ferwachtsje dat ColonAiQ® trochgiet mei it organisearjen fan grutskalige klinyske stúdzjes en in nije yndikator kin wurde fan MRD-testen dy't tagonklikens, hege prestaasjes en betelberens kombineart en breed brûkt wurde kin yn 'e routine klinyske praktyk.
Referinsjes
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Iere deteksje fan molekulêre residuele sykte en risikostratifikaasje foar stadium I oant III kolorektale kanker fia sirkulearjende tumor-DNA-metylaasje. JAMA Oncol. 20 april 2023.
[2] “De lêst fan kolorektale kanker yn 'e Sineeske befolking: is it de lêste jierren feroare? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, No. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Rjochte folgjende-generaasje sekwinsjearring fan sirkulearjende tumor-DNA foar it folgjen fan minimale residuele sykte yn lokalisearre darmkanker. Ann Oncol. 1 novimber 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Ferfining fan adjuvante terapy foar net-metastatyske darmkanker, nije noarmen en perspektiven. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.